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多基因性和遗传异质性对研究精神疾病提出了巨大的挑战。神经成像研究中开始利用遗传信息以解决这个问题。然而，精神疾病的罕见和常见遗传风险对功能连接的影响在很大程度上是未知的。 近日，Sebastien Jacquemont和Clara A. Moreau团队在Biological Psychiatry杂志上发表了他们最新的研究成果，“Genetic heterogeneity shapes brain connectivity in psychiatry”，他们的目标是估计和比较具有不同复杂程度的精神病基因组风险因素对大脑连通性的影响大小。
背 景
多基因性和遗传异质性对研究精神疾病的机制和风险提出了挑战。罕见的拷贝数变异（CNV）以及常见的变异会给神经发育和精神疾病（如自闭症谱系障碍和精神分裂症）带来风险。同样，对于常见变体，多基因风险评分（PRS），被用于估计数千个SNP的总效应。 由于认知被认为是由大规模的脑网络所辅助的，因此有理由假设遗传变异对认知和行为的影响是由脑结构和脑网络介导的。虽然PRS和CNV对精神风险的影响大小相似，但这两类具有截然不同的基因组复杂程度的变异对大脑连通性的影响从未被比较过。图1显示了研究设计和目标。
图1.研究设计和目标
遗传风险因素和精神疾病对大脑连通性的影响
所有7个CNVs与神经发育和精神疾病相关，而9个非精神疾病的CNVs均未显著改变功能连接。所有与大脑相关的PRS都改变了功能连接（FC）的概况。非脑相关PRS未见显著影响。与神经发育和精神疾病相关的CNV的效应量最大，其次是精神疾病，流体智力，神经质和PRS（图2A-D）。 缺失的效应大小平均比相互重复的效应大小大1.3倍。认知特征或PRS的1个标准差的变化的效应量平均比CNVs小一个数量级(图2E)。CNV对FC的影响小于其对认知能力的影响（图2F）。FC的效应大小也与先前报道的神经发育和精神障碍的一般风险相关，即每个CNV赋予的自闭症或SZ的最高风险(图2H)。
图2.CNV对认知和连接性的影响大小之间的关系
大多数脑网络都受到遗传风险和条件的影响
遗传风险，条件和性状影响了分布在所有功能性脑网络中的连接（图3）。基底神经节-丘脑（basal ganglia-thalamus）和躯体运动（somatomotor）网络在大多数遗传风险和条件下表现出过度连接。相比之下，边缘和听觉网络（limbic and auditory network）主要连接不足。
图3.遗传风险、精神疾病和性状在网络层面的相似性
CNV中单个基因的效应大小随着CNV基因数量的增加而减小
作者检验了CNV中的基因数量（图4A）与其对功能连接的影响大小之间是否存在关系。结果显示，存在联系（图4B），当基因对基因数量（gene dosage）的敏感性进行加权时，这种关系是相似的（图4C）。 为了研究多基因性对连通性的影响，作者为每个CNV计算了根据基因数量调整的效应大小（效应大小除以CNV中包含的基因数量）。结果显示，随着CNV基因数量的增加，CNV的调整效应大显著减小（图4D）。换句话说，与小型寡基因（small oligogenic）CNV相比，大型多基因CNV对FC的影响小于基于其所含基因数量的预期。 为了进一步研究多基因对FC的影响，作者研究了PRS和CNV对自闭症和SZ的认知能力和风险具有的相似影响。PRS对连通性的效应大小低于对所选CNV观察到的效应。
图4.多基因性与脑连通性之间的关系
结 论
神经发育和精神疾病的大多数罕见和常见的遗传风险会影响FC，但不同变量的效应大小有一个数量级的差异。CNV对FC的影响大小与先前报道的对自闭症和SZ连接组的认知能力和风险的影响相关。 多基因性对FC信号有深远的影响：随着CNV大小和基因数量的增加，CNV的效应大小根据基因含量（基因数量和严重程度评分）进行调整，迅速下降。CNV或多基因评分中的基因可能会抵消彼此对FC的影响，从而导致效应大小变弱。
同时，作者认为，自闭症PRS、SZ-PRS和智力PRS相关的超微小效应可能与极端程度的异质性有关。 多基因性可能主要导致“多连通性（poly-connectivity）”，例如，成千上万的自闭症或SZ基因组风险变异导致与这些疾病相关的各种连通性模式。未来的研究将需要对多基因评分进行深入划分，并根据相关基因功能对罕见变异进行聚类分析，以获得个体的相关分组。
参考文献
lara A. Moreau, Annabelle Harvey, Kuldeep Kumar, Guillaume Huguet, Sebastian Urchs, Elise A. Douard, Laura M. Schultz, Hanad Sharmarke, Khadije Jizi, Charles-Olivier Martin, Nadine Younis, Petra Tamer, Thomas Rolland, Jean-Louis Martineau, Pierre Orban, Ana Isabel Silva, Jeremy Hall, Marianne B.M. van den Bree, Michael J. Owen, David E.J. Linden, Aurelie Labbe, Sarah Lippé, Carrie E. Bearden, Laura Almasy, David C. Glahn, Paul M. Thompson, Thomas Bourgeron, Pierre Bellec, Sebastien Jacquemont, Genetic heterogeneity shapes brain connectivity in psychiatry, Biological Psychiatry, 2022.
编译作者：Ayden（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
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